揭示盐酸洛美利嗪通过PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制结直肠癌生长 | MedComm

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是一种常见的恶性肿瘤，发病率在胃肠道肿瘤中排名第二。结直肠癌的治疗方法包括手术治疗，化疗，放疗以及靶向治疗等，但其术后复发以及治疗过程中肿瘤细胞产生抗药性等因素极大的制约着肿瘤的治疗效果。因此，开发新的，低毒副作用且具有更好疗效的结直肠癌治疗药物迫在眉睫。

暨南大学生物医药研究院许雯雯团队在Wiley发行的MedComm上发表研究性论文，该文指出通过“老药新用”策略，对大量FDA已经批准上市的小分子药物进行筛选得到对结直肠癌具有良好抗肿瘤效果的药物—盐酸洛美利嗪（Lomerizine 2HCl），一个用于治疗偏头痛的上市药物[1]。本文的通讯作者为暨南大学生物医药研究院的许雯雯教授和肿瘤分子生物学教育部重点实验室李斌教授，第一作者为暨南大学生物医药研究院的谭湘鹏、何妍和黄云娜，香港城市大学何明亮教授也参与完成该项工作。

“老药新用”是指在药物原适应症以外开发新适应症的过程。药物在批准上市之前就已经经过了比较成熟和系统的开发，对该药物的作用机制、药理及毒性等都有所了解[2]。因此，在该药物已有的基础上，“老药新用”可大大的缩短药物开发的时间和成本。

本文中，作者基于“老药新用”的方法从FDA批准上市的小分子药物中初次筛选了1056种具有抑制CRC细胞活力的药物，通过进一步对比，选择了治疗偏头痛的预防性药物盐酸洛美利嗪进行研究。为了进一步监测盐酸洛美利嗪对CRC细胞的抑制作用，实验团队对不同浓度的盐酸洛美利嗪处理HT-29和DLD-1细胞的能力进行了评估，发现盐酸洛美利嗪能很好抑制CRC细胞增殖。

图1 Lomerizine 2HCl inhibits proliferation and induces apoptosis of CRC cells

此外，作者发现盐酸洛美利嗪能够显著抑制结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭，且能够显著抑制小鼠体内肿瘤的生长。进一步研究发现，盐酸洛美利嗪通过抑制结直肠癌细胞内PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活来抑制肿瘤进展[3]。盐酸洛美利嗪在发挥抗肿瘤作用的过程中，诱发肿瘤细胞产生了保护性的细胞自噬从而部分影响了盐酸洛美利嗪的抗肿瘤效果。因此，细胞自噬抑制剂与盐酸洛美利嗪联合处理结直肠癌细胞时能显著促进盐酸洛美利嗪诱导结直肠癌细胞发生细胞凋亡。

图2 Lomerizine 2HCl may be a potential therapeutic agent

综上所述，盐酸洛美利嗪具有潜在开发成结直肠癌治疗药物的可能，且盐酸洛美利嗪与细胞自噬抑制剂联合作用可能成为一种新的结直肠癌治疗策略。

参考文献

[1] Tan X-P, He Y, Huang Y-Na, et al. Lomerizine 2HCl inhibits cell proliferation and induces protective autophagy in colorectal cancer via the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. MedComm. 2021;1-14. https://doi.org/10.1002/mco2.83

[2] Pushpakom S, Iorio F, Eyers PA, et al. Drug repurposing: progress, challenges and recommendations. Nat Rev Drug Discov. 2019;18:41-58.

[3] Hoxhaj G, Manning BD. The PI3K-AKT network at the interface of oncogenic signalling and cancer metabolism. Nat Rev Cancer. 2020;20:74-88.

引用论文

Tan X-P, He Y, Huang Y-Na, et al. Lomerizine 2HCl inhibits cell proliferation and induces protective autophagy in colorectal cancer via the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. MedComm. 2021;1-14. https://doi.org/10.1002/mco2.83

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通讯作者简介

许雯雯，博导，2017年入选“珠江学者”青年教授，2017年获得“2017年香港青年科学家”称号，暨南大学“双百英才”杰出青年，“王宽诚教育基金会”青年教授。主持国家自然科学基金项目3项，广东省珠江学者基金1项，省市科研基金多项。主要研究方向为：1）肿瘤标志物的功能性筛选鉴定；2）肿瘤微环境及机体宏观环境；3）靶向抗癌药物的筛选和临床前评估。近5年，以（共同）第一/通讯作者在Advanced Science、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Signal Transduction and Targeted Therapy、Small methods、Theranostics、Oncogene发表论文13 篇，其中其中8篇IF>10。同时担任香港大学荣誉助理教授，中国抗癌协会整合肿瘤分会青年委员，任Frontiers in Oncology杂志编辑和多个SCI杂志的审稿人。

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